Stérilisation

Certains points sont très importants à mettre en lumière avant de passer à la suite :

• L’unique réduction de 6 logarithmes la biocharge ou concentration initiale n’est pas suffisante.
• Cas particulier pour les injectables la PSMO (Prob Survie Micro Organisme) doit être <10-6 (PhEur).
• La stérilisation est une notion de probabilité sans jamais atteindre 0
• Ce n’est pas une assurance tous risques : la stérilisation ne dégrade ni les pyrogènes, ni les prions (ATNC)
• Une validation étayée par les qualifications de conception, d’installation, opérationnelle et de performances (SAL, reproductibilité, homogénéité…) est nécessaire.
• La stérilité est un état absolu, assurant l’absence de micro-organismes viables, statistiquement démontrable (EN 556-1 : 2001 def 3.4)
• Référentiel normatif EN 285 / ISO 17665

APPROCHE RÈGLEMENTAIRE : FOCUS SUR L’ANNEXE 1 DES GMP EU

Chapitre 8 : Production et Technologies spécifiques – STÉRILISATION

• 8.34: Ajout de détail sur la stérilisation dans son conditionnement final, à l’aide d’un procédé maîtrisé et validé
• 8.34 & 8.37 : Ajout d’une ligne qui privilégie un traitement thermique aux autres procédés
• 8.35: § entier sur l’ajout de détails sur le choix de l’équipement et procédé basé sur des fondements scientifiques suivi ainsi que des mécanismes de contrôle d’un cycle de sté démontrant répétabilité et fiabilité
• 8.38: Ajout d’un contrôle de validité du processus en cas de changement d’emballage du produit, de la configuration de la charge (Mini / Maxi), de modification de l’équipement (revamping) ou de paramètres,
• 8.39: Requalification périodique (annuelle), paramètres & charge ‘worst case’ ; renvoi au CCS pour les autres
• 8.40: Tous les paramètres d’exploitation courants doivent être établis et respectés (avant seul le plan de charge était mentionné),
• 8.42/43:  BIs considérés comme une méthode supplémentaire de contrôle mais contrôlés (nombre et identité viable de spores) + contrôle sur chaque cycle d’un témoin positif (si utilisation en support de la validation) et précaution sur contamination engendrée par les Bis. Vérification valeur D & z pour les nouveaux lots.
• 8.44: Ajout de détail concernant le flux et stockage des produits stérilisés (classe à respecter, pas de croisement, autoclave double porte…), distinction des charges stérilisées ou non
• 8.45: Ajout de détail concernant le transfert d’équipements, matériaux ou composants stérilisés vers une zone aseptique (double porte sur le stérilisateur),
• 8.45: Rapport de cycle unique, conformité statuée selon une procédure (standardisation des critères libératoires)
• 8.50: Cycle de stérilisation thermique, les systèmes de surveillance et d’enregistrement doivent être indépendants du système de contrôle.
• 8.51: Des études de validation doivent être menées pour démontrer l’adéquation du système de contrôle et la localisation des sondes.
• 8.54: Ajout sur la libération paramétrique : renvoi à l’annexe 17 décrivant l’examen de la documentation relative à la surveillance des processus (température, pression, temps de stérilisation, par exemple) – Libé Para Ana Temps Réel: LPATR
• 8.50 Each heat sterilisation cycle should be recorded […….] (e.g. by the use of duplex/double probes connected to independent control and monitoring systems). -> Référence directe à EN285

 

Stérilisation à la chaleur humide

• 8.57: Inspection systématique des produits stérilisés, pour les charges poreuses & siccité > Intégrité de la charge -> traçabilité dans le rapport de stérilisation
• 8.58: Pour les systèmes SIP : contrôle de la température au point de vidange conseillé lors de la sté, > Recherche de point froid -> point de vidange admis comme révélateur,
• 8.59: Demande de prise en compte du temps d’équilibrage, temps d’exposition, corrélation P/T et plage de température [….] contrôle de ces paramètres lors de la validation et des contrôles de routine, > Référence à EN285: Temps d’équilibrage de toutes les sondes ET démarrage du décompte. Homogénéité spatiale & temporelle.
• 8.61: Lors de cycle comprenant une purge de l’air les charges doivent être conçues pour permettre  une extraction efficace de l’air et drainer librement les condensats, > Process / machine mais aussi référence direct au choix des emballages (qui ne sont pas universels mais ad’hoc pour charge / process)
• 8.62: Eviter les distorsions et dommages causés aux contenants flexibles (notamment BFS et FFS) en phase de stérilisation terminale par réglage, > Soin au développement/optimisation  des cycles vis-à-vis de la charge: pas de cycle « passe partout »
• 8.63: Les systèmes de stérilisation doivent être conçus et validés pour que tout soit soumis au traitement [….] aux endroits critiques et la reproductibilité du traitement. > QbD & Qualification de conception + Qualification
• 8.64: Pour les process à eau surchauffée, nécessité de démontrer que tous les points de contacts requis sont couverts > QbD & Qualification de conception + Qualification

 

Stérilisation à la chaleur sèche

• 8.68: utilisation de charges endotoxines pour validation: Fh ad’hoc et requis diminution 3log10
• 8.69: Contrôle du temps, de la pression, de la pénétration et de l’uniformité de la chaleur ainsi que de la température d’exposition avec vérification de la reproductibilité dans les tolérances préétablies pour les fours de dépyrogénation et ceux en stérilisation initiale, intermédiaire ou finale, > Contrôle et détail d’utilisation accrus des tunnels de dépyrogénation (pour détail voir annexe 1 8.65),
• 8.70 Four / Tunnel : paramètres critiques à suivre :  température, temps d’exposition, pression de la chambre, vitesse et qualité de l’air, pénétration et uniformité de la chaleur, configuration de la charge – Filtres HEPA

 

Stérilisation par rayonnement

• 8.71: Ajout d’un renvoi à une directive dans l’annexe 12 des BPF de l’EU (spécifique rayonnements) et suppression de détail concernant l’utilisation de BIs ou des doses d’irradiation.
• 8.71: UV pas admis comme une méthode de stérilisation
• 8.72: Prise en compte des variations de densité de la charge

 

Stérilisation à l’oxyde d’éthylène

• Ajout de la pression d’OE comme paramètre à suivre
• L’aération peut avoir lieu dans l’enceinte du stériliseur et/ou dans une chambre d’aération séparée. La phase d’aération doit être validée